瓦斯科·达·伽马首航印度后，留下的葡萄牙舰队承担起一项残酷使命：劫掠阿拉伯商船，并系统性地破坏埃及与印度之间历史悠久的传统贸易网络。这支舰队不仅是葡萄牙，更是整个欧洲在亚洲海域建立的第一支常驻海上力量。作为回应，印度西海岸的卡利卡特统治者沙末林集结了规模庞大的五万联军，对与葡萄牙结盟的柯钦土邦发动了猛烈讨伐。留守的葡萄牙士兵与柯钦军队被迫退守孤岛，陷入绝境，直至1504年新的葡萄牙远征舰队抵达才得以解围。这场冲突极大地激化了区域矛盾，一方面加深了柯钦与卡利卡特之间的世仇，另一方面也迫使柯钦更加紧密地依附于葡萄牙势力以求自保。同年，双方正式缔结联盟，葡萄牙人在此建立的永久性据点被命名为“曼努埃尔”，以彰显其国王的权威与据点至关重要的战略地位。
从1502年至1505年，在国王曼努埃尔一世的直接命令下，葡萄牙舰队持续在印度洋上拦截阿拉伯商船，以武力手段维护其对香料贸易的垄断企图。这一政策效果显著且残酷：在达·伽马开辟新航路之前，每年经传统商路运抵欧洲的香料总量高达350万磅，而在这几年间，年均数量骤降至不足100万磅。据史料估算，仅香料贸易一项，就为葡萄牙王室带来了年均百万克罗塞多的巨额净收益。然而，尽管卡布拉尔和达·伽马等人竭力“摧毁”旧商路，却始终未能完全掌控所有香料流通。经验表明，仅靠一两个沿海据点配合年度远征队，无法实现完全垄断。因此，在印度常设一支强大的军事力量，从临时性掠夺转向永久性控制，便成为葡萄牙王室的必然选择。
1505年，深受达·伽马建议影响的曼努埃尔一世，做出了一个关键决策：派遣堂·弗朗西斯哥·德·阿尔梅达作为首任印度总督，率领一支由21艘船只组成的庞大舰队远征东方。这支舰队不仅规模空前，其人员构成也极具攻击性，包括数百名训练有素的水手、一千五百名士兵、两百多名炮手以及各类工匠。值得注意的是，后来完成环球航行的费迪南德·麦哲伦当时也以低级军官身份参与了此次远征，并在一次战斗中负伤。阿尔梅达的使命明确而强硬：征服印度关键据点，彻底垄断香料贸易，并传播天主教。他迅速控制了东非海岸的贸易，并将柯钦打造为葡萄牙在印度的核心贸易枢纽。与此同时，葡萄牙舰队持续在海上攻击阿拉伯与伊朗（波斯）商船，以武力清扫竞争对手。
要真正掌控印度洋，必须扼守两个战略咽喉：红海出口与波斯湾出口。为控制后者，葡萄牙人于1507年以极端残忍的手段攻占了霍尔木兹城，并实施了骇人听闻的暴行。然而，他们在此地的统治并未长久稳固。葡萄牙的东方扩张引发了全球贸易格局的剧变。随着里斯本印度公司的成立，东方香料贸易的中心从传统的地中海枢纽威尼斯，转移到了大西洋沿岸的里斯本和安特卫普。这一转变使长期垄断东方货物转运的威尼斯共和国遭受了毁灭性打击，其经济利益严重受损。在巨大的生存压力下，一个前所未有的奇特联盟形成了：作为天主教国家的威尼斯，竟选择与伊斯兰教的马穆鲁克埃及苏丹国合作，向后者提供技术与情报，帮助埃及在红海地区建立一支现代化舰队，以共同对抗另一个天主教国家——葡萄牙。这一系列复杂的政治、经济与军事对抗，最终将各方矛盾推向了顶点，为第乌海战的爆发铺平了道路。
