在发现日军编队后的几分钟内，美军并未立即开火。战斗情报中心的专家们面临着一个棘手难题：科隆班加拉岛上高耸的山坡产生的雷达回波严重干扰了信号，使得他们无法准确判断敌方舰队的规模、舰型、配置和航向，更难以区分日军第2运输队的四艘驱逐舰。此刻，战局的走向完全取决于指挥官的临场决断。
凌晨1时49分，安斯沃思少将凭借经验判断，认为前方存在两支敌舰编队，总数约在7至9艘之间。为抢占最有利的攻击阵位，他果断命令舰队航向右转60度，恢复至302度航向。此时双方距离约11000码。安斯沃思深知先发制人的重要性，决心避免重蹈此前“斯特朗”号遭突袭的覆辙。他决定在中等距离上依靠雷达引导火炮进行精准打击。雷达屏幕显示，第二群的四个目标体型较大，因此他命令“杰金斯”号和“拉德福特”号与巡洋舰一同集中火力攻击这些目标，而“尼古拉斯”号和“奥邦农”号则负责对付较近的敌舰。1时54分，开火命令正式下达。当驱逐舰分队指挥官麦金纳尼上校询问使用何种武器时，旗舰的回答简短有力：“使用一切可用武器，但优先使用火炮。”
命令下达后，安斯沃思少将根据瞬息万变的战场态势，再次修正了攻击指令。他判断原先认为在较近舰队后方约一万码处存在的“大船”（即第2运输队）可能并不存在，遂下令所有巡洋舰集中全部火力，攻击距离更近的那支日军编队，并命令各舰“跟随前舰，同时转向与敌舰反向运动”。1时56分，双方距离缩短至7000码，本应是开火的绝佳时机，但“海伦娜”号的雷达却未能成功锁定目标。一分钟后，当日舰在左舷6800码处清晰可见时，美军的第一次齐射终于打响。各舰，尤其是“海伦娜”号，喷射出耀眼而绚烂的炮口火焰。这是因为“海伦娜”号并未配备无焰火药，而其他军舰的无焰弹药也仅够最初的三到四次齐射使用。
美军开火时，日本驱逐舰正处于极佳的瞄准位置。然而，日军旗舰“新月”号未能及时发射其致命的“长矛”鱼雷，就在美军的第一轮齐射中被彻底压制。密集的6英寸炮弹如雨点般落在其舰体上，瞬间摧毁了舵机传动装置。该舰很快便燃起大火，脱离编队，摇摇欲坠。对日军而言，更致命的打击是，“新月”号的舰桥被直接命中，正在此指挥的秋山少将及其参谋人员当场阵亡，日军指挥体系瞬间瓦解，三支分队陷入各自为战的混乱局面。2时12分，在美军开火仅15分钟后，“新月”号迅速沉没，仅有极少数船员获救。未被美军炮火重点照顾的“凉风”号和“谷风”号，进行了编队中唯一的有效反击——它们朝着美军炮口闪光的方向发射了16枚航速49节的“长矛”鱼雷，随后在美军弹幕中施放烟幕，向西北方向成功撤退。
与巡洋舰的猛烈炮击形成对比的是，美军驱逐舰在开战初期保持了相当长时间的沉默。其中，老练的“奥邦农”号舰长唐纳德·J·麦克唐纳认为，在当前战况下，效仿瓜达尔卡纳尔岛战役的经验，采用鱼雷攻击比使用火炮更为有效。尽管炮术长提出了完善的炮击方案，他仍坚持等待鱼雷攻击机会，直到确认机会丧失后才无奈放弃这一想法。位置突前的“尼古拉斯”号和紧随巡洋舰的“杰金斯”号也面临类似的战术选择困境，因此在鱼雷未发射前，火炮均未开火。而“拉德福特”号则因被“杰金斯”号遮挡了射界，始终无法进行有效射击。
如果仅以发射弹药的总重量来衡量，安斯沃思少将的巡洋舰编队无疑赢得了战斗的前五分钟。超过2500发6英寸炮弹（被美军戏称为“6英寸机关枪”）倾泻向日军，而遭遇的抵抗却微乎其微。安斯沃思一度认为己方“几乎全歼”了敌舰队，但这实际上是一个严重的误判。日军护卫队的三艘驱逐舰中，仅有“新月”号被击沉，其余两舰损伤轻微：“凉风”号探照灯被毁，前炮塔失去战斗力，一座防空机枪弹药库起火，舰体出现破孔，共3人阵亡；“谷风”号损失更轻，仅被一枚哑弹击中锚链卷扬机舱，导致食品舱进水。两舰均成功脱离了美军火力范围。
就在“凉风”号和“谷风”号撤离、美军炮火渐歇之际，日军第2运输队的舰只重新出现在美军雷达屏幕上。它们在约13000码外正以30节航速向北行驶。2时03分，反应迅速的安斯沃思少将命令编队转向，取112度航向，意图抢占经典的“T字横头”战术优势位。然而，信号还未完全发出，日军此前发射的“长矛”鱼雷已然杀到。一向以幸运著称的“海伦娜”号此次成了不幸的目标。在2时04分至2时07分这短短三分钟内，它被连续命中三枚鱼雷。第一枚在1、2号炮塔之间爆炸，瞬间炸断了约占舰体总长四分之一的前部舰艏。海水疯狂涌入，导致舰体中部仿佛被折叠。美军舰队立即规避，“海伦娜”号首次中雷时，安斯沃思便下令转向。“圣路易斯”号舰长科林·坎贝尔下令右满舵急转，以避免与“海伦娜”号相撞，画出一个大弧线后径直驶向东南东方向。
鱼雷命中时，“海伦娜”号轮机长查尔斯·O·库克中校正站在仪表盘前，密切关注着各项数据，耳边回荡着6英寸火炮低沉的轰鸣。突然，舰体遭到第一次猛烈撞击。库克检查仪表，蒸汽压力显示正常，判断爆炸点不在他负责的B区。当电话兵正在询问各岗位情况时，第二次更剧烈的爆炸在2号烟囱下方深处发生。仪表显示蒸汽压力骤降，正常照明中断，只有昏暗的应急灯亮起。后部轮机无应答，轮机转速急速下跌。经验丰富的库克临危不乱，他冷静分析，判断鱼雷命中了前主机舱与3号锅炉舱之间，导致舱室断裂。这意味着4号锅炉舱也已进水。与舰桥联系后得知电力已中断，他立即下令打开装甲舱门，指挥手下人员（多为黑人船员）撤离至甲板，仅留下6人试图抢修。紧接着，第三枚鱼雷在第二枚命中点附近爆炸，舰底如坚果壳般碎裂。燃油喷溅到库克和部下脸上，他们能听见海水在脚下汹涌灌入。众人被迫放弃抢修，冲向第三层甲板时，海水已漫至脚踝。他们试图关闭水密舱盖，但水压过大未能成功，只得通过另一部梯子爬上第二层甲板。急速上涨的海水一度将库克冲倒，他奋力抓住一个钢环才幸免于难。在这里，他遇到了因未接到弃舰命令而仍带领部下坚守岗位的美国海军后备队上尉罗伯特·E·贝桑。直到浑身油污的库克出现，贝桑才确信其岗位已被油水淹没。简短交流后，他们发现通讯已完全中断，并注意到隔壁舱室进水已近眼部，遂立即带领人员通过扶梯向主甲板转移。到达主甲板时，眼前景象令人绝望：舰尾高高翘起，舰体已断成两截。许多人坠入漂浮着油污的海面，祈祷着不要发生火灾。随着“海伦娜”号后半部分逐渐沉没，前半部分残骸也开始下沉，舰首随之抬起。舰长塞西尔最终下达了“弃舰”命令。重伤的通信官两度昏迷，仍心系机密文件与密码本，其助手将文件袋拖至甲板后丢弃。雷达官销毁了雷达部件，战斗情报中心军官监督放下了救生筏，筏边挤满了求生者。塞西尔舰长最后离舰，游过油污覆盖的海面，登上了最近的救生筏。六分钟后，“海伦娜”号彻底断裂，沉入约1800英尺（300寻）深的海底，仅剩舰艏残骸短暂漂浮于海面。
