1942年10月下旬，瓜达尔卡纳尔岛的战火已进入白热化阶段。从10月20日开始，日本陆军为夺取至关重要的亨德森机场，向美军阵地发动了大规模且不惜代价的进攻。然而，至25日，这场被称为亨德森机场战役的攻势以日军惨重的伤亡和决定性的失败告终。就在地面战斗尘埃未定之际，一场影响太平洋战局走向的海上决战，已在所罗门群岛附近的洋面上悄然拉开了序幕。
由于错误的情报，日军高层一度相信陆军已成功占领机场。基于此误判，一支日本舰队于25日上午驶近瓜岛，意图提供支援，却遭到亨德森机场起飞的盟军飞机整日攻击，轻巡洋舰“由良”号沉没，驱逐舰“秋月”号受损。尽管如此，日本联合舰队主力并未退缩，决心寻找并歼灭美国海军力量。由近藤信竹海军中将统一指挥的庞大舰队被分为三支：南云忠一指挥的以“翔鹤”、“瑞鹤”、“瑞凤”号航母为核心的“主力”舰队；近藤亲自指挥的以“隼鹰”号航母为首的“进攻”舰队；以及阿部弘毅少将指挥的以战列舰为核心的前锋舰队。
与此同时，由托马斯·金凯德少将指挥的美国海军第16、第17特混舰队，正以“企业”号和“大黄蜂”号两艘航空母舰为矛头，在圣克鲁斯群岛以北海域积极搜寻日军。双方都明白，下一场航母对决将决定瓜岛乃至南太平洋的控制权。一场决定性的海上遭遇战，已不可避免。
10月26日破晓前，双方距离已缩短至约200海里。凌晨，侦察机相继起飞，一场决定命运的空中搜索竞赛开始。清晨6时45分，美军侦察机率先发现了南云的主力航母编队。几乎同时，日军侦察机也锁定了“大黄蜂”号的位置。一场关乎先手的竞赛瞬间引爆。
日军率先出击，7时40分，第一攻击波共计64架战机从甲板呼啸升空，直扑“大黄蜂”号。几乎在同一时刻，两架美军SBD无畏式俯冲轰炸机凭借早前情报，奇袭了日军轻型航母“瑞凤”号，一枚炸弹使其飞行甲板严重受损，基本丧失了航空作战能力。双方后续攻击波次接连起飞，空中走廊迅速被死亡的阴影笼罩。
上午8时50分后，战斗进入高潮。美军攻击机群虽英勇，但因缺乏协调，未能形成合力。部分机群对日军前锋舰队中的重巡洋舰“筑摩”号造成了重创。然而，日军的反击更为凌厉。9时09分，日军第一攻击波对“大黄蜂”号展开了立体围攻。俯冲轰炸机的炸弹接连命中其飞行甲板，引发内部剧烈爆炸与大火；紧随其后的鱼雷机成功投下两枚鱼雷，准确击中了“大黄蜂”号的动力系统，使其瘫痪在海面上。更有一架受伤的日机实施了自杀式撞击，加剧了火势。“大黄蜂”号瞬间变成了一座燃烧的钢铁坟墓。
当“大黄蜂”号遭受灭顶之灾时，“企业”号则被一片雨飑暂时隐藏。但好运并未持续太久。随后赶到的日军第二、第三攻击波将矛头对准了“企业”号。尽管美军防空炮火织成了密集的火网，仍有两枚炸弹直接命中“企业”号，造成严重破坏，升降机被卡死。一架被击中的日军轰炸机撞上了护航的“史密斯”号驱逐舰，导致该舰严重受损。与此同时，战列舰“南达科他”号和巡洋舰“圣胡安”号也被近失弹或直接命中弹所伤。
上午11时35分，面对“大黄蜂”号失去战力、“企业”号重伤，且判断日军仍有完好航母的严峻形势，金凯德少将下令“企业”号编队撤离战场。巡洋舰“北安普敦”号试图拖曳“大黄蜂”号离开，但这艘巨舰的命运已然注定。下午，接踵而至的日军飞机对瘫痪的“大黄蜂”号进行了多次补刀，鱼雷和炸弹最终将其彻底摧毁。在全体船员弃舰后，美军驱逐舰奉命对其发射鱼雷，试图将其击沉以免资敌。当晚，抵达现场的日本舰队发现其已无挽救可能，最终由日舰发射鱼雷，于10月27日凌晨将这艘曾参与空袭东京的英雄航母送入海底。
圣克鲁斯海战在战术上无疑是日本的一次胜利：美军损失了“大黄蜂”号航母，而日军仅“翔鹤”号与“瑞凤”号受创，“瑞鹤”号损失了大量有经验的飞行员。然而，从战略层面审视，这是一场代价高昂的“惨胜”。日本海军宝贵的、无法快速补充的精英飞行员队伍在此战中再次遭到重创，其航母航空兵的锋芒自此被严重削弱。相反，美军虽然损失了一艘航母，但其工业潜力正全面爆发，新造舰艇和培训的飞行员正源源不断补充前线。此战之后，日本海军再也无力发动如此规模的航母舰队决战，太平洋战争的战略主动权进一步向盟军倾斜。瓜达尔卡纳尔岛争夺战的最终结局，也因此役而变得更加明朗。
