公元224年，波斯贵族阿尔达希尔推翻安息王朝，建立了萨珊波斯帝国。这个新兴帝国迅速继承了前朝与罗马对抗的国策，双方在亚美尼亚、小亚细亚及叙利亚边境展开了激烈的势力争夺。231年，阿尔达希尔一世致信罗马皇帝塞维鲁，要求罗马势力完全退出亚洲，此举正式拉开了长达四百年的罗马-波斯战争序幕。
232年，萨珊波斯在首次大规模冲突中击败罗马军队，并通过后续和约获得了亚美尼亚的控制权。260年，沙普尔一世在埃德萨战役中大获全胜，甚至俘虏了罗马皇帝瓦勒良。这一事件被铭刻在波斯波利斯的摩崖浮雕上，成为波斯帝国辉煌的象征。此后，波斯一度占领小亚细亚的卡帕多细亚地区，但战局始终呈现拉锯状态。尽管后来罗马皇帝戴克里先、君士坦丁等人多次远征波斯，但均未取得决定性成果。
286年，罗马帝国策动亚美尼亚叛乱，导致波斯军队被迫撤退，并失去了底格里斯河以西的部分领土。进入4世纪后期，两大帝国均面临外部压力：罗马需要应对哥特人等日耳曼部族的入侵，而波斯则忙于抵御来自北方的匈奴威胁，双方暂时无力进行大规模较量。
476年西罗马帝国灭亡后，东罗马帝国（拜占庭帝国）以君士坦丁堡为中心，继续控制着从巴尔干到埃及的广阔领土，与萨珊波斯形成了新的对峙格局。
487年，萨珊波斯科巴德一世即位，怀抱着重现古波斯辉煌的野心。他组织了一支由波斯人、匈奴人和阿拉伯人组成的联军，从拜占庭手中夺取了上美索不达米亚和亚美尼亚。502年，联军经过80天围攻攻克阿米达城，并在后续战斗中多次击退拜占庭的反攻。505年双方达成和约，拜占庭以支付1000磅黄金的代价收回阿米达城，此后边境维持了20年的相对和平。
527年查士丁尼一世即位后，推行积极的扩张政策，罗马-波斯战争进入了一个新的激烈阶段。在此后百余年间，双方先后爆发了五次大规模的争霸战争。
第一次战争（528-531年）以贝利撒留指挥的达拉城大捷为亮点，但最终以拜占庭支付黄金媾和告终。第二次战争（540-545年）中，库斯鲁一世突袭叙利亚并洗劫安条克城，展示了波斯军队的远程突击能力。
第三次战争（549-562年）的主战场转移到高加索地区，双方在科尔奇斯王国进行了长达十余年的拉锯战。法息斯河口战役中拜占庭的绝地反击成为转折点，最终和约规定拜占庭需每年向波斯支付巨额黄金。
第四次战争（571-591年）因拜占庭停止支付年金而引发，波斯一度攻占达拉城。但波斯内乱后，拜占庭皇帝莫里斯出兵帮助库斯鲁二世复位，波斯为此割让大片领土，双方签订了所谓的“永久和平协定”。
603年开始的第五次战争是双方冲突的最高潮。库斯鲁二世趁拜占庭内乱大举西侵，波斯军队先后攻陷达拉、安条克、耶路撒冷，甚至占领了整个埃及。到620年左右，波斯版图达到历史顶峰，其军队已抵达博斯普鲁斯海峡，与盟友共同围攻君士坦丁堡。
然而战局在希拉克略皇帝的反击下发生逆转。622年，拜占庭军队在伊苏斯港实施奇袭登陆，随后数年间逐步收复失地。628年波斯发生政变，631年科巴德二世被迫签订屈辱性和约：归还所有占领的拜占庭领土、释放战俘、归还耶路撒冷的圣十字架及所有掠夺的财物。持续四个世纪的罗马-波斯战争，最终以两败俱伤、精疲力竭的方式落下帷幕。
这场跨越古代晚期到中世纪早期的长期冲突，深刻改变了欧亚大陆的政治格局。两大帝国在消耗战中逐渐衰弱，为后来阿拉伯帝国的崛起创造了历史条件。战争不仅影响了军事技术和战略思想的发展，也促进了东西方文化、宗教和商业的交流，在丝绸之路历史上留下了独特的印记。
