在基本平定三秦地区后，刘邦开始策划东进，意图与项羽争夺天下主导权。他率军出关抵达陕地，安抚当地百姓，随后于三月从临晋渡河，联合魏王豹的军队，迅速攻占河内，俘虏殷王司马卬，设立河内郡。接着南渡平阴津抵达洛阳，迫使河南王申阳归降。此时，新城的三老董公等人向刘邦陈述了义帝被害的经过，刘邦闻讯后悲痛不已，为义帝举行丧礼，哀悼三日，并借此向各路诸侯宣告项羽的罪行，号召他们共同讨伐项羽，为义帝复仇。这一举动正式拉开了长达四年的楚汉战争序幕。
刘邦此次大规模东征，并非期望一举击溃项羽——至少对此并未抱有过高期望。因为击败项羽是一项需要长期准备的任务。如果连长期作战的心理准备都没有，那么作为统帅的韩信也难以被称为一代名将。实际上，刘邦东征的核心战略目标在于打破项羽的整体战略布局。
项羽当时的战略计划是先征服六国故地，整合这些地区的力量，再进攻占据秦国故地的刘邦。面对刘邦的强势东进，项羽不得不调整计划，优先应对刘邦的攻势。尽管项羽在彭城取得了重大胜利，但刘邦成功将项羽的主力部队牵制在荥阳、成皋一线，使其进退维谷。
将项羽主力吸引至荥阳、成皋一带，很可能是韩信事先规划的一部分。在建议刘邦东征时，韩信应该已经设想了多种可能的情况。若能一举击败项羽自然最为理想，但这种可能性微乎其微。因此，汉军必须考虑在项羽强势反攻时如何撤退，并建立起对自身有利的战略格局。
这类似于抗日战争时期中国军队的战略：若能一举击退日军固然最好，但更现实的是做好长期抗战的准备。中国军队希望通过空间换取时间，诱使日军从东向西推进，从而分散其兵力。最终，日军在湖南一线攻势衰竭，正是这一战略的体现。韩信在策划东征时，同样做好了与项羽长期对抗的准备，这也是汉军能在函谷关外建立稳固防线的重要原因。
传统观点认为，刘邦攻占彭城后被胜利冲昏头脑，沉溺享乐，导致被项羽迅速击溃，最后依靠萧何的兵源补充才在荥阳、成皋一线站稳脚跟。然而，实际情况远比这复杂。
首先，刘邦虽然进入彭城，但离真正胜利还很遥远。项羽的主力部队并未受损，且各路诸侯各怀心思，利益并不完全一致。刘邦若因此认为胜利在望，未免过于短视。其次，如果刘邦事先没有长期作战的准备，如何在项羽反攻和诸侯背叛的危机中，迅速在函谷关外组织起有效防线？再者，作为杰出将领，韩信在制定作战计划时必然考虑各种意外情况，预备多套方案，而非仅有一套乐观计划。
项羽与刘邦的争斗始终受到各方势力动向的影响。刘邦能迅速攻占彭城，得益于项羽正与齐国交战，而秦、赵、魏、韩等国都支持刘邦。项羽面对多线作战，自然力不从心。然而，当项羽回师击溃刘邦率领的诸侯联军时，除了项羽的军事才能，更关键的原因是诸侯们不再支持刘邦。
最初，诸侯们响应刘邦的号召，联合对抗项羽，主要是担心被项羽吞并。项羽占据关东九郡、杀害义帝和韩王成、重创齐国，让各路势力感到危机。但当刘邦攻入彭城后，他可能成为比项羽更强大的威胁，诸侯们的支持便开始动摇。
刘邦进入彭城后，诸侯们看似沉浸在享乐中，实则是在进行利益博弈。他们希望重新划分势力范围，而刘邦既想保住秦国故地，又不愿放弃在关东的利益，导致谈判陷入僵局。这种背景下，诸侯联军虽人数众多，却各怀异心，面对项羽的反攻时迅速溃散。
彭城之战是秦末历史的关键转折点。战前，项羽是唯一的超级大国；战中，刘邦迅速崛起，一度有望取代项羽；战后，项羽虽挫败了刘邦的攻势，但独霸天下的格局已被打破，形成了楚汉两大集团对峙的局面。
此后，诸侯们在楚汉之间保持中立，既不再全力支持刘邦，也未积极援助项羽。他们希望维持两大势力的平衡，从中谋取最大利益。刘邦意识到，必须争取更多诸侯的支持，打破僵局。于是，他采纳张良的建议，拉拢彭越、英布，并派韩信东征其他诸侯，开辟第二战场。
楚汉战争由此分为两个战场：主战场在荥阳、成皋一线，由刘邦与项羽直接对抗；辅战场则在魏、赵、齐、燕、楚等地，由韩信等人负责征服。在主战场上，刘邦屡屡受挫；但在辅战场上，韩信接连平定魏、赵、燕、齐，英布归降，彭越不断骚扰项羽后方。项羽虽全力进攻荥阳、成皋，却始终未能突破防线。
当韩信平定齐国后，天下格局已彻底倾向刘邦。秦国故地牢牢掌控在刘邦手中，魏国故地设为郡县，韩国故地由韩王信控制，赵国故地归属张耳父子，齐国故地由韩信统治，英布、彭越等势力也倒向刘邦。项羽不得不签订割地条约，丧失超级大国的地位，而刘邦则逐步迈向统一天下的最终目标。
